心不全の症状が出る前の、心臓が大きくなった犬にピモベンダンは効くのか ― EPIC試験

この論文が確かめたこと

僧帽弁の病気で心臓が大きくなっているものの、まだ心不全の症状がない犬にピモベンダンを飲ませると、心不全の発症や心臓が原因の死を遅らせられるかを、プラセボと比べて確かめた試験です [1]。

どんな研究か

犬の心臓病で最も多いのは、左心房と左心室の間にある僧帽弁に変性が進み、血液が逆流するようになる粘液腫様僧帽弁疾患（MMVD）です [1]。一部の犬では逆流の負担で心臓の左側が大きくなり、やがて肺に水がたまるうっ血性心不全に至ることがあります [1]。論文が用いる病期分類では、症状のないB期のうち、心臓の拡大がないものをB1、拡大が進んだものをB2と呼びます [1]。

ピモベンダンは心臓の収縮を助け、血管を広げる薬で、すでに心不全を起こした犬では効果が示されていました [1]。一方、症状が出る前の段階での効果は分かっていませんでした。この段階では別の種類の心臓の薬（ACE阻害薬）の無作為化試験が2つ行われましたが、明確な効果は示されず、治療について合意はありませんでした [1]。

EPIC試験は、11か国36施設の循環器を専門とする獣医師が参加した、前向き・多施設・無作為化・プラセボ対照・盲検の臨床試験です [1]。無作為化は、どちらの薬になるかをくじ引きのように決めて2群の条件をそろえる方法です。プラセボは有効成分を含まない見た目が同じ錠剤で、獣医師も飼い主もどちらの錠剤かを知らされずに進められました [1]。

対象は、6歳以上、体重4.1〜15 kgで、心雑音の強さが6段階で3以上あり、心エコー検査で左心房と大動脈の比（LA/Ao）が1.6以上、体重で補正した左心室の拡張期の内径（LVIDDN）が1.7以上、胸部X線での心臓の大きさの指標（VHS）が10.5を超え、ほかの心臓の薬を使っていない犬です [1]。2010年10月から2013年6月に360頭が登録され、ピモベンダン（1日0.4〜0.6 mg/kgを2回に分けて）かプラセボに振り分けられました [1]。解析対象354頭の45.5%がキャバリア・キング・チャールズ・スパニエルで、登録された犬の年齢の中央値は9.0歳でした [1]。

主な評価項目は、心不全の発症、心臓が原因の死、心臓が原因の安楽死のいずれかが起こるまでの期間です。心不全の判定は、どちらの薬か知らされていない判定委員会が胸部X線と症状の記録をもとに確認しました [1]。

分かったこと

主な評価項目に達するまでの期間の中央値は、ピモベンダン群1228日（95% CI: 856–NA）、プラセボ群766日（95% CI: 667–875）で、差は統計的に有意でした（P = .0038）[1]。95% CIは推定値の不確かさの幅を示す95%信頼区間で、NAは上限を算出できなかったことを表します。ハザード比（ある時点で出来事が起こる起こりやすさを2群で比べた値）は0.64（95% CI: 0.47–0.87）でした [1]。論文はこれを、ピモベンダン群のリスクはプラセボ群のおよそ3分の2で、心不全の発症や心臓死までにおよそ15か月（462日）長くかかったと表現しています [1]。開始時点では犬種と体型の評価の分布に群の間で差がありましたが、開始時点の32項目を1つずつ考慮して解析しても、ハザード比は0.575〜0.665の範囲にとどまりました [1]。

なお、試験を終えるまでに主な評価項目に達した犬の割合は、ピモベンダン群41.6%（74/178頭）、プラセボ群50.0%（88/176頭）で、この割合の差は統計的に有意ではありませんでした（P = .14）[1]。差が示されたのは、評価項目に達するまでの期間です。

効果の大部分は、心不全の発症が遅れたことによるものでした。心不全の発症だけを見たハザード比は0.58（95% CI: 0.42–0.82、P = .0018）でしたが、心臓が原因の死と安楽死だけでは0.96（95% CI: 0.45–2.1、P = .92）で、差は見られませんでした [1]。

原因を問わない死亡までの期間の中央値は、ピモベンダン群1059日（95% CI: 952–NA）、プラセボ群902日（95% CI: 747–1061）でした（P = .012）[1]。重度以上の有害事象が1回以上起きた犬の割合はどちらも10.6%で、差はありませんでした（P = .82）[1]。

同じ試験の追加解析では、飲み始めて35日目にピモベンダン群で心臓の大きさの指標が小さくなっており（LVIDDNの変化の中央値 −0.06、LA/Aoの変化の中央値 −0.08、いずれもP < 0.0001）、小さくなった犬ほど心不全や心臓死までの期間が長いという関係が見られました [2]。

この研究の限界

試験は、あらかじめ決めていた中間解析で有効性の基準を満たし、予定より早く終了しました [1]。早く終了した試験は効果を大きく見積もるおそれがあります。著者らは、中間解析を1回に限り、判定に使う有意水準を調整したことなどから、その影響は小さいと説明しています [1]。

対象も限られています。体重4.1〜15 kgという範囲は、試験薬とプラセボの錠剤を用意できた範囲によるもので、著者らは他の体重の犬にも当てはまる可能性が高いとしつつ、証明はされていないと書いています [1]。また、心臓の拡大の3つの基準をすべて満たし、心雑音が3以上の犬だけが対象です。MMVDを疑う心雑音がある犬すべてへの投与はこの結果からは正当化できないと、論文自身が明記しています [1]。

心臓が原因の死かどうかは担当獣医師が判断し、解剖は系統的には行われていません。評価項目に達した後の治療はそろえられておらず、原因を問わない死亡の比較にはその影響が混じります [1]。

試験は製薬企業（ベーリンガーインゲルハイム アニマルヘルス社）の全額出資で行われ、同社の担当者が投稿前の最終原稿を読んでいます。論文自身も、企業の資金が試験結果の偏りの原因になりうることに触れたうえで、主任研究者が結果にかかわらず独自に公表できる契約があったと記しています [1]。

診療・暮らしとのつながり

この知見は診療指針に取り込まれています。米国獣医内科学会（ACVIM）の循環器の専門家パネルによる2019年のコンセンサスは、2009年版からの変更点として、B期のうち心臓の拡大が進んだ一部の犬では、心不全の発症を遅らせる治療を始めることを強い根拠が支持すると記しています [3]。B2期の基準にはEPIC試験の組み入れ基準をもとにした4項目（心雑音3以上、LA/Ao 1.6以上、LVIDDN 1.7以上、犬種を考慮したVHS 10.5超）が採用され、B2期のピモベンダンは推奨の強さが最も高いClass I、根拠の水準も「強い」とされています。根拠にはEPIC試験とその追加解析が引用されています [3]。

同じコンセンサスは、治療は生涯続くため、理想的には4つの基準をすべて満たしてから始めるべきで、心エコー検査で心臓の拡大を確かめるのが最も信頼できるとしています。基準に届かないB1期では薬や食事による治療は推奨されず、6〜12か月後の再評価が提案されています [3]。

この試験の結果が当てはまるのは、検査で心臓の拡大が確かめられた段階の犬です。心雑音があるという情報だけで、個々の犬の治療を決められるものではありません [1][3]。

論文の情報

• 題名: Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study—A Randomized Clinical Trial
• 著者: Boswood A, Häggström J, Gordon SG, ほか35名
• 誌名: Journal of Veterinary Internal Medicine
• 発行年: 2016年（30巻6号、1765–1779ページ）
• DOI: 10.1111/jvim.14586
• オープンアクセス: はい（CC BY-NC 4.0。PubMed Centralで全文を読めます）[1]
• 研究デザイン: 前向き・多施設・無作為化・プラセボ対照・盲検の臨床試験
• 研究資金と利益相反: ベーリンガーインゲルハイム アニマルヘルス社が資金を提供。著者1名は同社の社員で、ほかの著者も過去5年以内に同社から研究費や講演料などを受けたと開示しています [1]